Un défaut dans une enzyme de réparation de l'ADN renforce le signal de risque pour Alzheimer
Certaines personnes portent des variantes de protéines de réparation de l'ADN qui altèrent leur fonctionnement. De nouvelles recherches montrent précisément comment cette altération se produit, et pourquoi elle importe pour le risque de cancer et, potentiellement, pour la neurodégénérescence.
Les ATPases GHKL sont une famille d'enzymes qui utilisent l'énergie de l'ATP pour conduire des processus biologiques, dont la réparation de l'ADN. Deux protéines de cette famille, PMS2 et MLH1, font partie du système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) : un mécanisme cellulaire qui détecte et corrige les erreurs dans l'ADN avant qu'elles ne causent des dommages. Des variantes de ces protéines étaient déjà associées au risque de cancer, mais leurs effets fonctionnels précis restaient mal compris.
Deux acides aminés coopèrent lors d'une étape catalytique clé
Des chercheurs ont publié dans eLife une étude sur la façon dont les ATPases GHKL décomposent l'ATP pour accomplir leur fonction. Ils ont montré que deux acides aminés agissent de concert lors d'une étape précoce de ce processus. Le premier acide aminé (le glutamate) positionne une molécule d'eau. Le second agit ensuite avec le premier pour capter un proton et faire avancer la réaction. Muter un seul des deux ralentit partiellement le processus. Muter les deux l'arrête complètement.
Les chercheurs ont ensuite appliqué ce cadre d'analyse aux variantes cliniquement répertoriées de PMS2 et MLH1 chez l'humain. Les variantes effectivement observées chez des patients réduisaient substantiellement l'activité de traitement de l'ATP, ce qui témoigne d'une altération fonctionnelle réelle chez ces individus.
D'un gène du cancer à la pertinence pour le vieillissement
Les défauts du MMR sont principalement associés au syndrome de Lynch et au cancer colorectal. Mais une réparation de l'ADN défaillante dans les neurones est aussi liée à des maladies neurodégénératives, dont Alzheimer. Ces nouvelles données mécanistiques offrent un moyen plus précis d'évaluer les variantes de signification incertaine : non seulement savoir si une variante existe, mais vérifier si elle endommage réellement la fonction enzymatique. C'est pertinent pour l'évaluation du risque de cancer et, potentiellement, pour la recherche sur la neurodégénérescence. Le lien avec Alzheimer reste indirect à ce stade et demande des investigations plus approfondies.
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Recherche par exemple :
- mismatch repair neurodegeneration DNA damage
- GHKL ATPase catalytic mechanism
- PMS2 MLH1 functional variant