Une boucle protéique auto-entretenue favorise l'accumulation de graisse dans le foie
La stéatose hépatique touche des centaines de millions de personnes dans le monde, mais les mécanismes moléculaires qui provoquent l'accumulation de graisse dans les cellules du foie restent mal compris. Une nouvelle étude identifie une boucle de rétroaction auto-entretenue qui favorise activement le stockage des graisses dans des cellules d'origine hépatique.
Au cœur du mécanisme se trouve une protéine appelée PPARγ, un régulateur clé des gènes impliqués dans la différenciation des cellules graisseuses et le stockage des lipides. L'étude, publiée dans eLife, montre qu'une autre protéine, SETD6, se lie à PPARγ et la modifie chimiquement par méthylation (c'est-à-dire l'ajout d'un groupement méthyle en un site précis). Cette modification n'est pas sans effet : elle pousse PPARγ à activer le gène qui produit SETD6 elle-même.
Une boucle qui s'alimente elle-même
Il en résulte une boucle de rétroaction positive : davantage de SETD6 entraîne davantage de PPARγ méthylée, ce qui stimule à son tour la production de SETD6. Par séquençage de l'ARN, une technique qui mesure quels gènes sont actifs, les chercheurs ont montré que les deux protéines sont nécessaires à l'activation complète des gènes du métabolisme des lipides. Dans des cellules d'origine hépatique, cela s'est traduit par la formation de gouttelettes de graisse.
Ces travaux ont été réalisés sur des lignées cellulaires en laboratoire, et non chez des patients. Les résultats sont donc préliminaires. Les auteurs soutiennent néanmoins que l'axe SETD6-PPARγ constitue une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MAFLD) et pour l'obésité.
Pourquoi c'est important pour le vieillissement
La stéatose hépatique n'est pas seulement une maladie métabolique. Elle augmente le risque de cirrhose, de cancer du foie et de maladies cardiovasculaires, qui surviennent tous plus fréquemment avec l'âge. L'accumulation de graisse dans le foie est aussi liée à la résistance à l'insuline, un mécanisme qui accélère le vieillissement cellulaire. Si cette boucle de rétroaction se révèle aussi centrale que ces résultats le laissent penser, l'interrompre pourrait offrir un moyen de ralentir l'accumulation de graisse hépatique. Les applications cliniques restent toutefois lointaines.
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- PPARγ methylation fatty liver
- SETD6 lipid metabolism
- metabolic dysfunction associated liver disease