La signalisation de l'insuline contrôle la lecture des gènes dans les cellules rénales
Les cellules rénales qui ne traitent pas correctement l'insuline ne perdent pas seulement leur métabolisme. Elles perdent aussi la capacité de lire les gènes correctement. C'est une nouvelle façon de comprendre comment la sensibilité à l'insuline contribue à la santé des organes sur le long terme.
Les podocytes sont des cellules spécialisées des glomérules rénaux, les unités de filtration du rein. Leur rôle est d'empêcher les protéines du sang de passer dans l'urine. Lorsqu'ils sont endommagés, il en résulte une maladie rénale, puis, avec le temps, une insuffisance rénale.
Dans cette étude publiée dans eLife, des souris ont été génétiquement modifiées pour que leurs podocytes soient dépourvus à la fois du récepteur à l'insuline et du récepteur à l'IGF1. Cette double absence a rapidement provoqué de graves lésions rénales, notamment une élévation du taux de protéines dans l'urine (albuminurie) et une fibrose des glomérules. Mais la découverte la plus marquante concerne ce qui se passe à l'échelle moléculaire. L'étude montre que le spliceosome, la machinerie cellulaire qui coupe et assemble l'ARN avant sa traduction en protéine, était sévèrement perturbé.
Le traitement de l'ARN comme nouvelle vulnérabilité
Le spliceosome, la machine moléculaire qui édite l'ARN afin que seuls les bons segments de gènes soient traduits, dépend de la signalisation de l'insuline pour fonctionner correctement. Sans ce signal, une rétention massive d'introns se produit : des segments d'ARN normalement éliminés restent en place. Il en résulte des protéines défectueuses, ou aucune protéine du tout. Ce mécanisme n'avait jamais été décrit auparavant dans les podocytes.
Du point de vue de la biologie du vieillissement, c'est notable. La résistance à l'insuline augmente avec l'âge et est associée à un déclin de la fonction rénale. Si la signalisation de l'insuline régit non seulement le métabolisme mais aussi le traitement de l'ARN dans les cellules rénales, de nouvelles questions émergent sur la façon dont le vieillissement métabolique aggrave les lésions rénales.
Pertinence pour le diabète de type 2 et le vieillissement
Les atteintes rénales comptent parmi les complications les plus fréquentes du diabète de type 2, une maladie centrée sur la résistance à l'insuline. Cette étude apporte une nouvelle piste mécanistique, bien qu'elle repose sur un modèle murin dont les résultats n'ont pas encore été confirmés chez l'humain. La question de savoir si moduler la signalisation de l'insuline dans le rein pourrait prévenir les lésions organiques demande encore à être étudiée.
Termes de recherche pour aller plus loin : insulin resistance podocyte kidney damage, spliceosome RNA processing cellular aging, IGF1 signalling gene expression organ function