Les mutations BRCA reconfigurent le paysage immunitaire des tumeurs pulmonaires
Certaines mutations génétiques liées au cancer améliorent parfois la réponse à l'immunothérapie. Une nouvelle étude explique pourquoi : des défauts dans deux gènes bien connus modifient profondément l'environnement qui entoure la tumeur.
BRCA1 et BRCA2 sont surtout connus pour leur rôle dans le cancer du sein, mais ils sont aussi actifs dans le cancer du poumon. Ce qu'ils font à l'intérieur d'une cellule a des conséquences majeures sur la façon dont le système immunitaire réagit à une tumeur. Les chercheurs, publiant dans eLife, ont analysé l'adénocarcinome pulmonaire (un type de cancer du poumon issu du tissu glandulaire) grâce au séquençage unicellulaire, une technique qui cartographie l'activité de chaque cellule individuellement.
BRCA1 et BRCA2 participent à la réparation des cassures double brin de l'ADN via un mécanisme appelé recombinaison homologue. Lorsque cette réparation échoue, les dommages à l'ADN s'accumulent. Les cellules deviennent instables, mais elles attirent aussi l'attention des cellules immunitaires.
Le microenvironnement tumoral comme champ de bataille
Chaque tumeur est entourée d'un réseau complexe de cellules et de signaux chimiques : le microenvironnement tumoral. Cet environnement détermine en partie si les cellules immunitaires peuvent attaquer la tumeur ou si elles en sont empêchées. Dans les tumeurs porteuses de mutations BRCA1/2, la composition et le comportement des lymphocytes T au sein de cet environnement changent. Les lymphocytes T sont les cellules immunitaires capables de tuer directement les cellules tumorales.
L'étude identifie des programmes transcriptionnels précis : des profils d'activité génique qui diffèrent entre les tumeurs mutées BRCA et celles qui ne le sont pas. Ces profils influencent le niveau d'activation des lymphocytes T et leur capacité à reconnaître la tumeur.
Ce que cela change pour l'immunothérapie
L'immunothérapie aide le système immunitaire à détecter et à combattre les cellules cancéreuses plus efficacement. Son efficacité varie considérablement d'un patient à l'autre. Cette recherche apporte une explication moléculaire au fait que les mutations BRCA1/2 dans le cancer du poumon sont associées à de meilleures réponses à l'immunothérapie. Elle pourrait aider les cliniciens à sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement.
Le cancer du poumon est l'un des cancers liés à l'âge les plus fréquents. Une meilleure sélection des patients se traduit directement par une amélioration de la survie.