Relancer l'autophagie pourrait protéger les reins vieillissants
Les souris âgées résistent beaucoup moins bien que les jeunes à un empoisonnement rénal. La différence tient à un mécanisme d'entretien cellulaire qui s'estompe avec l'âge : l'autophagie. De nouvelles expériences suggèrent que ce mécanisme peut être restauré.
La lésion rénale aiguë (LRA) est une défaillance brutale de la fonction rénale qui survient en quelques heures à quelques jours. Chez les personnes âgées, elle conduit plus fréquemment à la dialyse, à une inflammation généralisée et au décès. Aucun traitement direct n'existe à ce jour, et les raisons de cette vulnérabilité accrue avec l'âge restaient mal comprises.
Les chercheurs ont administré du lipopolysaccharide (LPS), une toxine bactérienne qui provoque une LRA, à des souris âgées de deux mois et de dix-huit mois. Chez les jeunes souris, l'autophagie — le processus par lequel les cellules dégradent et recyclent leurs propres composants endommagés — a nettement augmenté après l'exposition. Chez les souris âgées, cette réponse était largement absente. Leurs reins ont subi des dommages sensiblement plus importants, mesurés par la créatinine et d'autres biomarqueurs.
Les cellules sénescentes bloquent leur propre nettoyage
La protéine clé est LC3, un marqueur de l'activité autophagique. Dans les cellules rénales jeunes, LC3 augmentait fortement après l'exposition à la toxine. Dans les cellules sénescentes — des cellules ayant définitivement cessé de se diviser — LC3 restait piégée dans de petits agrégats appelés puncta. La machinerie cellulaire était présente, mais le processus ne s'achevait pas. Le contraste avec les cellules normales était frappant : les cellules rénales saines répondaient, les cellules sénescentes non.
Les chercheurs ont ensuite ciblé TFEB, un facteur de transcription qui active simultanément plusieurs gènes liés à l'autophagie. L'activation de TFEB par un peptide appelé Tat-Beclin 1 a réduit les dommages cellulaires. À l'inverse, le blocage de l'autophagie par la chloroquine a aggravé ces dommages et élevé les marqueurs de sénescence et de mort cellulaire. La relation semble bidirectionnelle : les cellules sénescentes autophagient moins, et une autophagie réduite favorise à son tour la sénescence.
Ce que cela implique au-delà du laboratoire
Il s'agit de recherches menées chez la souris. La question de savoir si l'activation de TFEB offre une protection comparable chez l'humain n'a pas encore été étudiée. Les résultats rejoignent des travaux antérieurs montrant une réduction de TFEB dans plusieurs modèles de lésion rénale. Du point de vue de la longévité, l'élément marquant est que l'enjeu n'est pas d'introduire une nouvelle molécule, mais de restaurer un processus qui existait et s'est dégradé avec l'âge.
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