Sept millions de cellules, vingt et un organes : la carte du vieillissement la plus détaillée jamais réalisée
Un chercheur de l'Université Rockefeller a cartographié le vieillissement dans près de sept millions de cellules issues de 21 tissus de souris, à trois âges distincts. L'atlas qui en résulte est probablement le portrait le plus complet du vieillissement mammifère au niveau cellulaire jamais produit, et il montre que tous les tissus ne vieillissent pas de la même façon.
Le laboratoire du Dr. Junyue Cao a utilisé une technologie appelée EasySci-ATAC pour mesurer l'accessibilité de la chromatine dans un nombre considérable de cellules individuelles. L'accessibilité de la chromatine ne porte pas sur la séquence d'ADN elle-même : elle indique quelles régions du génome sont physiquement ouvertes et disponibles pour être lues par la cellule. C'est cette ouverture qui fait d'une cellule cérébrale une cellule cérébrale, et d'une cellule hépatique une cellule hépatique, alors qu'elles portent un ADN identique. Avec l'âge, cette ouverture se modifie, et pas de manière aléatoire.
Le résultat est ce que les chercheurs appellent un atlas épigénomique du vieillissement : une carte systématique de la façon dont l'identité cellulaire et la régulation des gènes évoluent dans l'organisme au fil du temps. Publié dans Science, ce travail montre que le vieillissement n'est pas un processus uniforme d'un tissu à l'autre. Certains organes présentent des changements épigénomiques importants très tôt ; d'autres restent relativement stables. Ces changements ne sont pas dispersés au hasard dans le génome : ils se concentrent autour de fonctions biologiques précises, notamment la régulation de l'inflammation, le contrôle métabolique et les mécanismes d'entretien cellulaire.
Le vieillissement comme bruit épigénomique
L'un des résultats les plus frappants est que le vieillissement ne se contente pas de modifier l'épigénome : il le rend aussi plus brouillon. Les cellules jeunes ont une identité épigénomique nettement définie, avec des régions clairement ouvertes et d'autres clairement fermées, sans ambiguïté. Dans les cellules plus âgées, ces frontières s'estompent. Des régions qui devraient être fermées deviennent partiellement accessibles ; des régions qui devraient être actives s'atténuent en partie. Il en résulte une forme d'entropie épigénomique, c'est-à-dire une perte de précision moléculaire dans l'identité cellulaire.
Ce constat rejoint des observations faites par d'autres équipes avec des méthodes de mesure différentes, mais l'échelle et le caractère systématique de l'atlas de Cao leur donnent un poids considérable. Il ne s'agit pas d'un signal anecdotique dans un seul type de tissu, mais d'un schéma visible dans vingt et un organes simultanément.
Une infrastructure pour la science de l'âge biologique
Les implications pratiques sont multiples. Pour le développement des horloges biologiques, ces mesures moléculaires qui estiment à quel point un tissu est « vieux » biologiquement, indépendamment de l'âge civil, l'atlas fournit un jeu de données de référence très riche. Les horloges existantes reposent principalement sur la méthylation de l'ADN dans un nombre limité de tissus. L'accessibilité de la chromatine, mesurée grâce à EasySci-ATAC, ajoute une nouvelle dimension exprimable au niveau de types cellulaires et de tissus spécifiques.
Pour la recherche sur les interventions, l'atlas est tout aussi précieux : pour savoir si une intervention anti-vieillissement fonctionne, il faut des données de référence sur l'allure du vieillissement normal. Cette référence est désormais, du moins pour le modèle animal chez la souris, bien plus riche qu'auparavant. Si cela débouchera sur des applications thérapeutiques concrètes, la question reste ouverte ; en tant qu'infrastructure scientifique, cela représente néanmoins une avancée significative.