Bloquer PAI-1 pourrait ralentir le vieillissement
Un petit groupe de personnes porteuses d'une mutation héréditaire rare vivent en moyenne sept ans de plus que les autres. Leur gène codant pour une protéine appelée PAI-1 est non fonctionnel. Des chercheurs travaillent désormais sur des médicaments qui reproduisent cet effet.
PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) est une protéine qui régule naturellement la coagulation sanguine et la réparation des tissus. Elle joue aussi un rôle dans la sénescence cellulaire : le processus par lequel des cellules endommagées cessent de se diviser sans mourir pour autant, et libèrent à la place des substances nocives dans leur environnement immédiat. Ces cellules s'accumulent avec l'âge. Les chercheurs décrivent PAI-1 comme un nœud moléculaire reliant sénescence cellulaire, inflammation chronique et lésions tissulaires.
La revue de littérature, publiée dans la revue Cells, détaille comment PAI-1 intervient dans une série de processus caractéristiques du corps vieillissant : fibrose des organes, dysfonction métabolique, affaiblissement de la surveillance immunitaire et tendance accrue à la formation de caillots. Dans ce cadre, PAI-1 n'est pas simplement un marqueur de pathologies liées à l'âge, mais un acteur qui y contribue activement.
De la mutation héréditaire au médicament
Le constat que les personnes porteuses d'une mutation rendant PAI-1 non fonctionnel vivent plus longtemps a orienté le développement de médicaments ciblés. Des scientifiques ont mis au point une série d'inhibiteurs à petites molécules, dont TM5275, TM5441 et TM5614. Ce dernier est aujourd'hui un composé expérimental disponible par voie orale, déjà évalué dans des études cliniques, notamment chez des patients atteints de certains cancers ou de lésions pulmonaires liées au Covid-19.
Bloquer PAI-1 par un médicament produit un effet plus modeste que la mutation héréditaire. Un médicament n'est utilisé qu'une partie de la vie et n'entraîne pas une inhibition totale. C'est pourtant ainsi que le développement de médicaments progresse habituellement : on comprend d'abord ce que fait un gène, puis on met au point un composé qui en reproduit partiellement les effets.
Un optimisme mesuré
Les données précliniques sont encourageantes : moins de coagulation, moins de fibrose, une activité inflammatoire réduite et peut-être une influence diminuée des cellules sénescentes sur leur environnement tissulaire. Les auteurs soulignent toutefois que les études cliniques restent limitées et que les questions de sécurité liées à un usage prolongé ne sont pas résolues. Il n'a pas encore été démontré que l'inhibition de PAI-1 prolonge réellement la durée de vie ou la durée de vie en bonne santé chez l'être humain.