Comment la chromatine et l'activité des gènes interagissent pendant le développement précoce de l'embryon
Les gènes qu'une cellule active ou maintient silencieux ne dépendent pas uniquement de la séquence d'ADN. Une nouvelle technique permet pour la première fois de mesurer cette régulation et l'activité des gènes simultanément dans la même cellule individuelle, révélant un tableau étonnamment dynamique.
Chaque cellule du corps humain contient un ADN quasiment identique, pourtant une cellule hépatique ne ressemble en rien à une cellule cérébrale et remplit des fonctions totalement différentes. Ce qui explique cette différence, c'est en grande partie la façon dont l'ADN est empaqueté, ce qu'on appelle la structure de la chromatine, ainsi que les marqueurs chimiques qui s'y déposent. Ces marqueurs, appelés modifications des histones (les protéines autour desquelles s'enroule l'ADN), déterminent quels gènes sont « lisibles » et lesquels ne le sont pas. Jusqu'à présent, il n'était pas techniquement possible de mesurer l'état de la chromatine et l'expression des gènes en même temps dans la même cellule individuelle. Une nouvelle étude publiée dans eLife présente une méthode capable de le faire.
Les chercheurs ont appliqué cette technique à des embryons précoces de poisson zèbre, un organisme modèle très utilisé en biologie du développement, apprécié pour sa transparence et sa croissance rapide. Dans les premières heures après la fécondation, les cellules établissent leurs propres programmes de régulation génique tandis que les marques héritées de l'ovule et du spermatozoïde sont effacées puis réécrites. Cette transition est critique : des erreurs à ce stade peuvent entraîner des malformations congénitales ou une mort embryonnaire précoce.
Mesurer les deux à la fois révèle de nouvelles dynamiques
La mesure simultanée de l'état de la chromatine et de l'expression des gènes révèle que la relation entre les deux est plus complexe et plus dynamique qu'on ne le supposait. Dans certains cas, la structure de la chromatine se modifiait avant l'activation des gènes, comme si la cellule dégageait la voie pour des gènes qui seraient activés plus tard. Dans d'autres cas, les changements survenaient en parallèle, ou la chromatine suivait l'activité des gènes plutôt que de la précéder.
Ce résultat remet en cause une conception longtemps dominante : celle selon laquelle les modifications de la chromatine constitueraient le principal « interrupteur » dictant l'activité des gènes. La réalité s'avère plus réciproque. L'activité des gènes et la structure de la chromatine s'influencent mutuellement, selon le type cellulaire et le moment du développement.
Pour la biologie du vieillissement, cela compte, car la structure de la chromatine se modifie profondément avec l'âge. En vieillissant, les cellules présentent ce qu'on appelle un « bruit » épigénétique : une dégradation des motifs de chromatine précis et spécifiques à chaque type cellulaire. Les horloges de méthylation de l'ADN, outils utilisés pour mesurer l'âge biologique, mesurent essentiellement cette structure épigénétique. La capacité nouvelle de cartographier simultanément l'état de la chromatine et l'expression des gènes pourrait aider à distinguer les modifications de la chromatine qui affectent réellement l'identité et la fonction cellulaires de celles qui ne sont que des effets secondaires passifs du vieillissement cellulaire.
La technologie est peut-être l'essentiel
La portée de ces travaux réside peut-être autant dans la technologie que dans les résultats eux-mêmes. Les méthodes qui mesurent simultanément plusieurs couches biologiques dans des cellules individuelles, la multi-omique unicellulaire, progressent rapidement et transforment la biologie cellulaire. Ce qui ne pouvait auparavant être mesuré qu'en moyenne sur des millions de cellules est désormais visible dans chaque type cellulaire distinct. Cela permet d'identifier des populations cellulaires rares, de suivre des états transitoires et d'établir des relations de causalité jusqu'alors masquées par le bruit des mesures globales.