Des mosaïques génétiques à l'échelle cellulaire impliquées dans la maladie d'Alzheimer

Des chercheurs ont caractérisé plus d'une centaine de régions du génome humain où les cellules d'un même tissu expriment les gènes d'un seul allèle (l'une des deux copies d'un gène), de l'allèle opposé, des deux ou d'aucun, selon un patron stable à l'intérieur d'une cellule donnée mais imprévisible d'une cellule à l'autre. L'étude, publiée dans eLife, désigne ces régions sous le nom de centres d'inactivation et de stabilité (I/SCs) et montre qu'elles abritent de nombreux gènes liés à des maladies graves, notamment Alzheimer, Parkinson, l'épilepsie et la surdité congénitale.

Ce phénomène, appelé expression génique allèle-spécifique, est déjà bien documenté pour les gènes soumis à empreinte parentale et pour les gènes immunitaires régulés par exclusion allélique. La nouveauté tient à l'ampleur du phénomène : des centaines de régions supplémentaires du génome autosomique présentent le même comportement. Ce patron se retrouve également à des positions synténiques (c'est-à-dire aux emplacements équivalents) dans le génome de la souris, ce qui suggère un mécanisme de régulation conservé au cours de l'évolution.

Pourquoi ce phénomène pourrait jouer un rôle dans le vieillissement

Le mosaïcisme cellulaire, soit la coexistence dans un même organisme de cellules à l'activité génétique différente, est réputé s'accentuer avec l'âge à mesure que les profils épigénétiques se déstabilisent. Si la régulation allèle-spécifique aux régions I/SC évolue au fil du temps, des cellules portant un allèle à risque en position active pourraient s'accumuler dans les tissus âgés. Les chercheurs avancent que ce mécanisme expliquerait pourquoi certains facteurs de risque génétiques ne se manifestent cliniquement qu'en fin de vie. Cette interprétation reste préliminaire et devra être validée par des études longitudinales.

Ce que l'étude montre, et ce qu'elle ne montre pas

Les résultats sont de nature observationnelle. L'étude décrit où se produit la régulation allèle-spécifique et quels gènes associés à des maladies se trouvent dans ces zones, mais elle n'établit pas de lien causal entre le mosaïcisme et le déclenchement d'une maladie. La question de savoir si la correction de l'expression allèle-spécifique pourrait avoir un intérêt thérapeutique reste ouverte.

Lire l'article original