Douze mutations suffisent à reproduire les structures tau des maladies
La même protéine s'accumule dans le cerveau de patients atteints de plus de vingt maladies différentes. Les chercheurs savaient depuis longtemps que tau se replie en filaments, mais reproduire ce phénomène en laboratoire restait impossible. C'est désormais chose faite.
Dans cette étude, les chercheurs montrent que douze modifications ciblées de la protéine tau suffisent à produire en laboratoire les filaments hélicoïdaux appariés identiques à ceux observés dans le tissu cérébral de patients. Ils appellent cet ensemble de modifications PAD12. Ces changements imitent les groupements phosphate qui s'attachent à la protéine dans les cerveaux malades, un processus appelé phosphorylation.
Dans des conditions normales, tau stabilise les rails de transport internes des cellules nerveuses, les microtubules. Dans la maladie d'Alzheimer et dans plus de vingt affections apparentées, regroupées sous le nom de tauopathies, elle perd cette fonction. Elle commence alors à s'agréger en structures filamenteuses caractéristiques. La cryo-microscopie électronique a révélé que ces structures varient selon les maladies, ce qui laisse penser que la forme précise des agrégats pourrait déterminer la maladie qui se développe.
Un modèle de laboratoire fidèle au tissu cérébral
Jusqu'à présent, aucun modèle de laboratoire ne permettait de reproduire de façon fiable ces structures propres à chaque maladie. Les approches antérieures utilisaient des fragments de la protéine ou des additifs chimiques qui en modifiaient la forme. PAD12 fonctionne avec la protéine complète et non modifiée, et produit des structures conformes à celles du tissu cérébral des patients.
C'est un atout majeur pour le développement de médicaments. Un modèle fiable permet de tester des molécules candidates contre des structures qui ressemblent vraiment à celles de la maladie. Les chercheurs peuvent désormais cribler des substances qui perturbent la formation des filaments ou décomposent les agrégats existants.
Perspectives pour la recherche sur les tauopathies
L'étape suivante consiste à déterminer si PAD12 peut aussi reproduire les structures propres à chaque tauopathie. Certaines maladies cérébrales présentent une architecture tau distincte qui les différencie des autres. Si les chercheurs parviennent à les reproduire en laboratoire, cela ouvre la voie à un développement de médicaments ciblant des maladies spécifiques. Ce modèle constitue une avancée concrète vers une recherche plus précise sur les maladies cérébrales dans lesquelles tau joue un rôle central.
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