Du tissu cérébral humain miniature en boîte de laboratoire, qui reconstitue seul les couches du cortex
Des scientifiques ont cultivé en laboratoire du tissu cérébral humain qui s'organise spontanément en couches, à l'image du cortex cérébral. Reproduire ce phénomène de façon fiable et miniaturisée avait jusqu'ici échappé aux chercheurs.
Les organoïdes cérébraux, ces petites structures cultivées à partir de cellules souches humaines qui imitent certaines propriétés du tissu cérébral, existent depuis une dizaine d'années. Ils souffrent pourtant d'un problème fondamental : la variabilité. Chaque organoïde se développe légèrement différemment, ce qui rend les comparaisons entre expériences peu fiables. Une nouvelle méthode publiée dans eLife apporte une réponse concrète à cette limite.
Les chercheurs ont d'abord utilisé des cellules souches déjà orientées vers une identité de cortex frontal, puis les ont ensemencées dans des plaques de 384 puits, des plaques de laboratoire contenant des centaines de petits compartiments, chacun constituant une expérience miniature indépendante. En huit semaines, les cellules se sont différenciées en ce que l'équipe appelle des organoïdes corticaux adhérents (ACOs) : des structures plates et homogènes de trois millimètres sur trois, épaisses de seulement 0,2 millimètre. Malgré leur taille réduite, elles présentent l'organisation en couches caractéristique du cortex cérébral humain, avec différents types cellulaires disposés dans le bon ordre spatial.
Pourquoi la reproductibilité compte pour la recherche sur le vieillissement
Pour le domaine de la longévité, ce type de plateforme offre quelque chose de précis : un moyen d'étudier le vieillissement cérébral et la neurodégénérescence sur du tissu humain, sans recourir à des sujets humains. Des maladies comme Alzheimer et d'autres formes de déclin cognitif lié à l'âge sont encore largement étudiées via des modèles animaux qui restituent imparfaitement la neurobiologie humaine. Les organoïdes issus de cellules souches humaines, notamment ceux générés à partir de personnes porteuses de variants génétiques à risque connus, offrent une fenêtre plus directe sur les mécanismes des maladies humaines.
Le format 384 puits est stratégiquement important. Il permet un criblage à haut débit, c'est-à-dire tester simultanément des centaines de composés ou de modifications génétiques sur un tissu standardisé. C'est ainsi que fonctionne la découverte de médicaments aujourd'hui. Jusqu'à présent, les organoïdes cérébraux s'y prêtaient mal, précisément à cause de leur variabilité. Si cette variabilité est maîtrisée, la voie s'ouvre à des recherches systématiques de composés capables de ralentir ou de prévenir la neurodégénérescence.
Ce qu'un modèle ne peut pas faire
Un organoïde n'est pas un cerveau. Il est dépourvu de vaisseaux sanguins, de cellules immunitaires et des connexions à longue distance entre régions cérébrales qui sous-tendent la fonction cognitive réelle. L'épaisseur de 0,2 millimètre n'est pas anodine : un tissu plus épais, sans vascularisation, meurt par manque d'oxygène. Ce que les chercheurs ont construit est un outil fiable, non une réplique fidèle du tissu cérébral humain. Mais pour étudier de façon systématique comment les neurones vieillissent et quelles interventions moléculaires peuvent modifier ce processus, un outil fiable et reproductible à grande échelle est précisément ce qui manquait au domaine.