La maladie de Parkinson commence à la synapse, des années avant les symptômes

La maladie de Parkinson se caractérise par la disparition progressive des neurones producteurs de dopamine dans le tronc cérébral. Les symptômes moteurs -- raideur, tremblements, lenteur des gestes -- n'apparaissent généralement qu'après la perte d'une grande partie de ces neurones. De nombreuses données suggèrent que le problème s'installe des années plus tôt, au niveau des synapses : ces points de contact où les neurones échangent des signaux.

Une étude internationale publiée dans eLife s'est penchée sur le rôle de la protéine LRRK2, dont les mutations génétiques sont fortement associées à la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont combiné une méta-analyse de la littérature scientifique, des mesures de protéines et des enregistrements électrophysiologiques réalisés sur des modèles murins et sur des neurones humains dérivés de cellules souches.

LRRK2 remodèle le réseau d'actine au niveau des synapses

L'étude montre que le BDNF, un facteur de croissance qui favorise la survie des neurones et la formation de connexions, active LRRK2. Une fois activée, cette protéine interagit avec des protéines qui construisent le cytosquelette -- la charpente interne de la cellule --, plus précisément l'actine au niveau de la synapse. En l'absence de LRRK2 ou lorsque celle-ci est défaillante, l'architecture synaptique se modifie et la signalisation par le BDNF est altérée.

Chez de jeunes souris dépourvues de LRRK2, les chercheurs ont observé des modifications structurelles dans les prolongements neuronaux appelés dendrites. Ces altérations étaient partiellement normalisées chez des souris plus âgées, ce qui suggère que le phénomène est surtout marqué en début de développement.

Implications pour le traitement

L'idée que les dommages synaptiques précèdent la maladie de Parkinson n'est pas nouvelle. Mais le rôle spécifique de LRRK2 dans le réseau d'actine offre une cible thérapeutique plus concrète. Des inhibiteurs de LRRK2 sont déjà à l'étude dans des essais cliniques. Si cibler la dynamique de l'actine via LRRK2 permet de prévenir les lésions précoces chez l'être humain reste à démontrer.

L'étude s'inscrit dans la question de l'intervention précoce chez les personnes présentant un risque génétique. Toutes les personnes porteuses d'une mutation LRRK2 ne développent pas la maladie de Parkinson, mais leur risque est accru. Reste à savoir si des biomarqueurs synaptiques pourraient un jour identifier celles qui franchiront ce seuil.

Lire l'article original