Le gène de risque de l'Alzheimer ouvre la voie à une nouvelle cible thérapeutique
Le principal facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer réside dans un seul gène : APOE4. De nouvelles recherches cherchent à contourner ce risque, sans les effets indésirables qui ont bloqué les tentatives précédentes.
La protéine APOE4 influe sur le transport des graisses dans le cerveau et sur la capacité des cellules cérébrales à éliminer les agrégats protéiques nocifs. Pour fonctionner correctement, APOE doit être chargée en molécules lipidiques. Ce processus est assuré par une protéine appelée ABCA1. Ces deux protéines sont régulées par un récepteur situé dans le noyau cellulaire, le LXR (liver X receptor).
Les activateurs du LXR augmentent les taux d'ABCA1 et améliorent ainsi la fonction d'APOE. Dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer et de l'athérosclérose, ils se montrent efficaces. Mais lors des essais cliniques, ils provoquent un effet indésirable majeur : le foie se met à produire un excès de graisses (lipogenèse hépatique). Ce phénomène a jusqu'ici interdit leur utilisation chez l'humain.
Trouver la bonne signature moléculaire
Les chercheurs, qui publient leurs travaux dans eLife, ont mis au point un test révélant quelles co-protéines un activateur du LXR attire ou repousse dans le noyau cellulaire. Cette méthode, appelée coregulator TR-FRET, permet d'identifier des molécules capables d'activer ABCA1 sans déclencher le programme de production hépatique de graisses. En testant une gamme de molécules de structures proches, ils ont observé une grande variabilité : certaines se comportent comme des activateurs complets, d'autres comme des activateurs partiels, et d'autres encore bloquent entièrement le récepteur.
Vers une thérapie plus sélective
Ces résultats laissent penser qu'il pourrait être possible de concevoir des activateurs du LXR qui augmentent ABCA1 dans les cellules cérébrales sans toucher à la production hépatique de graisses. Si une telle molécule sélective s'avérerait sûre et efficace chez l'humain reste à démontrer. Du point de vue de la longévité, cette piste de recherche est pertinente : APOE4 ne se limite pas à accroître le risque d'Alzheimer, il influence aussi le vieillissement vasculaire et le métabolisme des graisses au cours de la vie.