Les analgésiques n'agissent pas de la même façon chez les femmes et chez les hommes
La morphine, l'analgésique le plus puissant dont on dispose, ne produit pas les mêmes effets chez tout le monde. De nouvelles recherches montrent que le sexe et la génétique déterminent ensemble l'intensité et la durée de ses effets. Les conséquences pour le traitement de la douleur chronique sont considérables.
Les opioïdes comme la morphine agissent via des récepteurs cérébraux spécifiques, les récepteurs mu-opioïdes. Ces récepteurs se lient à la morphine et transmettent un signal qui atténue la douleur. Mais la durée et l'intensité de ce signal varient considérablement d'un individu à l'autre, et entre hommes et femmes.
Deux gènes, deux fenêtres temporelles
L'étude, publiée dans eLife, a suivi le comportement de près de 700 souris après une injection unique de morphine. Les chercheurs ont mesuré plus de 100 réponses comportementales différentes sur trois heures, ce qui leur a permis de cartographier précisément à quel moment chaque gène orientait les effets de la morphine.
Durant les 75 premières minutes, le gène Oprm1, qui code le récepteur mu-opioïde, était dominant. Passé ce délai, un second gène, Fgf12, prenait le relais. Ce gène s'est révélé particulièrement actif chez les souris femelles. Les deux gènes interagissaient aussi de façon temporaire dans ce que les chercheurs appellent une interaction épistatique, c'est-à-dire une influence d'un gène sur l'expression d'un autre. Ce phénomène n'avait jamais été démontré chez les mammifères dans le contexte de la réponse à un médicament.
Conséquences pour la prise en charge de la douleur et le vieillissement
La douleur chronique est l'un des problèmes de santé les plus sous-estimés chez les personnes âgées. Avec l'âge, la sensibilité aux analgésiques évolue et le risque d'effets indésirables augmente. Comprendre les bases génétiques du fonctionnement des opioïdes pourrait permettre d'adapter les doses et le choix des médicaments à chaque patient.
Le rôle plus important de Fgf12 chez les souris femelles rejoint une observation bien établie : les femmes répondent différemment aux opioïdes que les hommes. Transposer des résultats obtenus chez la souris à l'être humain impose cependant la prudence, même si les chercheurs ont trouvé des données concordantes dans des analyses génétiques humaines de type GWAS, suggérant que des réseaux similaires pourraient être actifs chez les personnes.
La découverte qu'une coopération temporaire entre deux gènes module les effets de la morphine ouvre de nouvelles pistes pour mettre au point des médicaments contre la douleur mieux adaptés au sexe et au profil génétique. Un enjeu qui concerne tous les patients, mais tout particulièrement les personnes âgées, chez qui les marges thérapeutiques sont plus étroites.
Termes pour approfondir le sujet : mu-opioid receptor genetic variation, epistatic interaction drug response, sex differences opioid pharmacology