Les cellules de soutien du cerveau ont des commandes cachées, et des scientifiques viennent de les cartographier
Les astrocytes représentent environ la moitié des cellules du cerveau humain et font bien plus que soutenir les neurones. Une nouvelle étude a cartographié leurs commutateurs moléculaires à une échelle inédite, avec des implications pour la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.
Une étude publiée dans Science utilise une technique appelée Perturb-seq in vivo : les chercheurs activent et désactivent systématiquement des facteurs de transcription, c'est-à-dire les protéines qui décident quels gènes sont actifs, dans les astrocytes de souris vivantes, puis mesurent les changements à l'intérieur de chaque cellule. Le résultat est une carte fonctionnelle de la régulation des astrocytes.
Les astrocytes représentent environ la moitié de toutes les cellules du cerveau. Ils maintiennent la barrière hémato-encéphalique, approvisionnent les neurones en nutriments, éliminent les déchets et jouent un rôle central dans les réponses inflammatoires. Dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson ou la SLA, les astrocytes entrent dans ce qu'on appelle un état réactif : ils changent de forme et de comportement, de manière parfois protectrice, parfois délétère. Les mécanismes exacts de cette transition restaient mal compris.
Un schéma de circuit pour les cellules de soutien du cerveau
L'approche Perturb-seq permet de répondre à cette question de façon systématique. En désactivant les facteurs de transcription un par un et en mesurant quels gènes s'éteignent, les chercheurs ont reconstitué quels facteurs contrôlent des fonctions précises des astrocytes. Certains facteurs s'avèrent responsables de l'état réactif observé dans la pathologie d'Alzheimer. D'autres régulent le métabolisme énergétique des astrocytes, ce qui touche à la façon dont le cerveau gère le stress oxydatif, un processus qui s'accélère avec l'âge.
L'étude est méthodologiquement ambitieuse. Combiner manipulation génétique et séquençage de l'ARN cellule par cellule dans du tissu cérébral vivant est techniquement exigeant. Mais cette approche offre un niveau de détail inaccessible aux études antérieures. Plutôt que de traiter les astrocytes comme un groupe homogène, la carte révèle une grande diversité dans la façon dont chaque astrocyte répond aux mêmes signaux moléculaires.
Ces résultats peuvent-ils déboucher sur un traitement ?
La question concrète est la suivante : si un facteur de transcription particulier pousse les astrocytes vers un état réactif délétère, peut-on inhiber ce facteur par voie thérapeutique ? En principe, oui. En pratique, cibler sélectivement des facteurs de transcription dans des cellules cérébrales humaines compte parmi les défis les plus difficiles de la neurologie. Disposer d'une carte détaillée est néanmoins le premier pas indispensable. Sans elle, les cibles thérapeutiques potentielles relèvent largement de la conjecture.