Les cellules vieillissantes alimentent l'inflammation via leurs mitochondries
Les cellules sénescentes cessent de se diviser, mais ne restent pas silencieuses. Elles envoient en continu des signaux inflammatoires aux tissus environnants. Une nouvelle étude révèle un deuxième mécanisme par lequel les usines énergétiques de la cellule alimentent ce processus.
Les cellules sénescentes, qui ont définitivement interrompu leur division sous l'effet de dommages ou de l'épuisement de leur capacité de réplication, produisent un large cocktail de molécules inflammatoires appelé SASP (phenotype sécrétoire associé à la sénescence). On savait déjà que les mitochondries y contribuent en libérant des fragments d'ADN qui déclenchent une alarme interne. L'étude décrit à présent un second niveau : le métabolisme mitochondrial fournit également, de façon directe, la matière première de l'inflammation.
L'axe pyruvate-citrate, moteur de l'inflammation
Dans les cellules sénescentes, l'axe pyruvate-citrate-acétyl-CoA au sein des mitochondries est suractivé. Cette voie métabolique produit normalement de l'énergie. Dans les cellules sénescentes, elle génère aussi des quantités élevées d'acétyl-CoA, une molécule qui modifie chimiquement les histones, les protéines autour desquelles s'enroule l'ADN. Ces modifications des histones déterminent quels gènes sont activés. Ici, l'excès d'acétyl-CoA enclenche des programmes génétiques pro-inflammatoires.
La protéine SLC25A1 est une molécule de transport dans la membrane mitochondriale chargée d'exporter le citrate, étape indispensable de cette chaîne. Lorsque les chercheurs ont inhibé SLC25A1, la signalisation inflammatoire des cellules sénescentes a diminué, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle.
Atténuer plutôt que détruire
Deux grandes stratégies existent pour traiter les cellules sénescentes : les éliminer sélectivement ou réprimer leur comportement délétère. Cette recherche s'inscrit dans la seconde approche. Les résultats relèvent pour l'instant de la biologie cellulaire ; vérifier si l'inhibition de SLC25A1 est sûre et efficace chez l'humain reste une étape à franchir. Identifier ce nœud métabolique ouvre néanmoins une nouvelle piste pour combattre l'inflammation chronique de bas grade qui caractérise les tissus vieillissants, sans pour autant éliminer les cellules elles-mêmes.
Termes de recherche pour approfondir le sujet : SASP mitochondrial metabolism, histone acetylation inflammation aging, cellular senescence inhibition