Les R-loops exportés du noyau alimentent l'inflammaging
On sait que les cellules sénescentes entretiennent une inflammation chronique, mais le déclencheur moléculaire précis restait insaisissable. De nouvelles recherches montrent que des hybrides ARN-ADN sont activement transportés hors du noyau cellulaire.
Lorsque des cellules cessent de se diviser, elles entrent dans un état appelé sénescence. Elles persistent dans les tissus et libèrent un cocktail de signaux inflammatoires, un phénomène désigné par le sigle SASP (senescence-associated secretory phenotype, ou phénotype sécrétoire associé à la sénescence). Ce processus contribue aux maladies liées à l'âge. Le mécanisme en amont qui déclenche le SASP restait toutefois mal compris.
Les R-loops comme interrupteur de l'inflammation
Une étude publiée dans Nature Aging identifie désormais une étape moléculaire précise. Les chercheurs ont montré que les cellules sénescentes accumulent des R-loops, des structures dans lesquelles un brin d'ARN s'hybride avec l'ADN à l'intérieur du noyau. En temps normal, ces structures sont rapidement éliminées. Dans les cellules sénescentes, en revanche, un complexe protéique impliquant DDX1 et XPO1 les exporte activement hors du noyau.
Une fois sortis du noyau, ces R-loops sont détectés par la voie cGAS-STING, un système d'alarme cellulaire chargé en temps normal d'identifier des ADN étrangers comme ceux des virus. Lorsqu'il est déclenché par erreur par les propres R-loops de la cellule, il active la production de molécules inflammatoires qui constituent le SASP.
Bloquer XPO1 réduit l'inflammation induite par la sénescence
L'équipe a testé les effets d'un blocage de l'export des R-loops. L'inhibition de la protéine d'export XPO1 a réduit l'activation de cGAS-STING et abaissé l'inflammation liée au SASP. Dans des modèles animaux, cette inhibition a également prolongé la durée de vie en bonne santé.
Il s'agit de résultats obtenus sur des cultures cellulaires et des modèles animaux, et il reste à établir si le même mécanisme opère chez l'être humain. Des inhibiteurs de XPO1 existent déjà en tant que médicaments anticancéreux approuvés, ce qui pourrait accélérer la recherche translationnelle visant à valider cette piste thérapeutique.
Du point de vue de la longévité, ces travaux désignent une cible concrète en amont de l'inflammaging : non pas l'inflammation elle-même, mais l'étape d'export nucléaire qui la précède.