Lire pour la première fois le plan complet d'une cellule
Chaque cellule du corps porte un ADN presque identique, pourtant une cellule hépatique et une cellule cérébrale sont radicalement différentes. Ce qui gouverne cette différence, et la façon dont elle évolue avec l'âge, vient de se préciser grâce à une technique qui lit simultanément l'activité des gènes et leur emballage régulateur.
L'identité d'une cellule ne tient pas seulement à la séquence d'ADN, mais aussi à la façon dont cet ADN est empaqueté. L'échafaudage moléculaire qui entoure l'ADN (la chromatine) est couvert de marqueurs chimiques appelés modifications des histones. Ces marqueurs décident quels gènes peuvent être lus et lesquels restent verrouillés. Jusqu'à présent, mesurer ces modifications et l'expression des gènes simultanément dans une même cellule individuelle était techniquement impossible. Une nouvelle étude publiée dans eLife présente une méthode qui y parvient.
Les chercheurs ont appliqué cette technique à des embryons précoces de poisson zèbre, un organisme modèle très utilisé en biologie du développement. Il est apprécié pour sa transparence et son développement rapide. Dans les premières heures après la fécondation, les cellules embryonnaires établissent leurs propres programmes de régulation génique, tandis que les marques héritées de l'ovule et du spermatozoïde sont effacées puis réécrites. Cette transition est critique : des erreurs à ce stade peuvent provoquer des troubles du développement ou la mort précoce de l'embryon.
Mesure simultanée, complexité inattendue
La mesure conjointe de l'état de la chromatine et de l'expression des gènes a révélé que la relation entre les deux est plus dynamique et bidirectionnelle qu'on ne le supposait. Dans certains cas, la structure de la chromatine se modifiait avant l'activation des gènes, comme si la cellule dégageait la voie pour des gènes qui seraient activés plus tard. Dans d'autres cas, les changements étaient simultanés, ou la chromatine suivait l'activité des gènes au lieu de la précéder.
Cela complique une vision longtemps dominante selon laquelle les modifications de la chromatine seraient les interrupteurs principaux dictant l'activité des gènes. Le tableau qui se dessine est plus réciproque : la chromatine et l'expression des gènes s'influencent mutuellement, avec un calendrier qui varie selon le type cellulaire et le stade de développement.
Ce que cela signifie pour la biologie du vieillissement
La structure de la chromatine se modifie considérablement avec l'âge. Les cellules vieillissantes présentent ce que l'on appelle parfois du « bruit épigénétique » : une dégradation progressive des configurations précises de chromatine, propres à chaque type cellulaire, qui définissent l'identité et la fonction de la cellule. Les horloges de méthylation de l'ADN, ces outils qui estiment l'âge biologique à partir de données moléculaires, mesurent essentiellement cette structure épigénétique. La méthode présentée ici, qui profile simultanément l'état de la chromatine et l'expression des gènes dans des cellules individuelles, pourrait aider à distinguer les modifications de la chromatine liées au vieillissement qui altèrent réellement la fonction cellulaire de celles qui n'en sont que des témoins passifs.
La portée de ces travaux tient peut-être autant à la technologie qu'aux résultats immédiats. Les méthodes de multi-omique sur cellule unique redessinent rapidement la biologie cellulaire. Elles permettent de voir ce qui était auparavant noyé dans la moyenne de millions de cellules mesurées en bloc. Les populations cellulaires rares, les états transitoires et les relations causales entre couches moléculaires deviennent visibles d'une façon qui était impossible il y a quelques années à peine. Pour la recherche sur le vieillissement, qui traite fondamentalement de populations cellulaires hétérogènes qui dérivent hors de leurs états programmés, cette résolution pourrait s'avérer indispensable.