Les agonistes du GLP-1 augmentent-ils le risque de calculs biliaires et de pancréatite ?
Les agonistes du GLP-1 augmentent de façon mesurable le risque de calculs biliaires, mais les grandes études ne montrent pas d'augmentation du risque de pancréatite. En cas d'antécédents de calculs biliaires ou de pancréatite, il est essentiel d'en parler explicitement avec son médecin.
Les calculs biliaires sont plus fréquents chez les personnes qui prennent des agonistes du GLP-1. Plusieurs grandes études observent ce schéma de façon constante : un risque de calculs biliaires supérieur de 30 % par rapport à d'autres médicaments, 15 % de maladies biliaires en plus par rapport aux inhibiteurs du SGLT2, et jusqu'à 44 % de calculs supplémentaires après deux à trois ans de traitement chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Le sémaglutide et le dulaglutide semblent favoriser davantage la formation de calculs que le liraglutide et l'exénatide. En termes absolus, on parle de moins d'un cas supplémentaire pour 1 000 années de traitement – mais après trois ans, le risque d'inflammation de la vésicule biliaire et de cholécystectomie (ablation de la vésicule) augmente de façon mesurable.
Pour la pancréatite, le tableau est différent. Une analyse portant sur plus d'une centaine d'essais cliniques randomisés n'a révélé aucune hausse significative du risque. Une grande étude danoise menée auprès de plus de 12 000 patients atteints de pancréatite n'a pas non plus trouvé de risque accru, et une étude portant sur plus de 1,2 million de patients comparant les agonistes du GLP-1 aux inhibiteurs du SGLT2 n'a constaté aucune différence. Une étude américaine ancienne avait bien relevé un risque élevé, mais il s'agissait d'une étude observationnelle : des facteurs comme l'obésité, les calculs biliaires et la consommation d'alcool ont probablement faussé ses résultats.
Un résultat inattendu mérite d'être signalé : chez les personnes qui ont développé une pancréatite malgré le traitement par GLP-1, la maladie a suivi un cours moins grave. La probabilité d'une évolution compliquée était plus de deux fois plus faible dans le groupe GLP-1, et les décès liés à la pancréatite y étaient aussi moins nombreux. Ce phénomène reste inexpliqué et demande confirmation.
Tout le monde n'est pas exposé au même risque. Chez les personnes traitées par agonistes du GLP-1 pour l'obésité, un antécédent de calculs biliaires ou de pancréatite multipliait respectivement le risque de pancréatite par environ trois et par cinq. Les maladies cardiovasculaires et le tabagisme augmentaient également ce risque. Quiconque présente ces facteurs de risque a intérêt à en discuter avec son médecin avant de commencer un traitement par GLP-1. Le tirzépatide, un médicament combiné qui agit aussi sur une autre hormone, affichait un risque de maladie biliaire presque deux fois plus élevé que le placebo – mais pas par rapport aux autres agonistes du GLP-1.
Les preuves concernant les calculs biliaires reposent sur plusieurs grandes études, notamment des analyses de plus d'une centaine d'essais randomisés et des études portant sur plus d'un million de patients, ce qui rend ce résultat solide. Les données sur la pancréatite sont remarquablement cohérentes dans le sens d'une absence d'effet, au moins dans les études les plus grandes et les mieux conçues ; le signal positif initial de 2013 est contredit par plusieurs études ultérieures de plus grande envergure. La conclusion selon laquelle la pancréatite serait moins grave sous GLP-1 est préliminaire et provient d'une seule étude rétrospective. L'analyse des facteurs de risque chez les patients obèses porte sur un groupe relativement restreint et nécessite d'être confirmée.