Un outil moléculaire de précision peut-il inverser les dommages causés par l'une des maladies pulmonaires les plus répandues au monde ?
La BPCO, la maladie pulmonaire qui prive progressivement les malades de leur souffle, a longtemps été considérée comme irréversible. Une nouvelle approche ciblant les cellules vieillissantes et toxiques qui s'accumulent dans le tissu pulmonaire suscite des espoirs prudents. Mais la recherche en est encore à ses débuts, et les obstacles sont bien réels.
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) touche des centaines de millions de personnes dans le monde. Elle figure parmi les principales causes de mortalité. La maladie détruit progressivement les petits sacs d'air que sont les alvéoles, rendant la respiration de plus en plus difficile. Les traitements actuels -- inhalateurs, corticoïdes, oxygénothérapie -- soulagent les symptômes mais ne stoppent pas les lésions sous-jacentes. C'est ce qui rend les nouvelles approches biologiques réellement significatives, même à un stade précoce.
Des chercheurs suivis par Fight Aging! testent une nouvelle forme de thérapie sénolytique, c'est-à-dire un traitement qui élimine les cellules sénescentes, ciblée sur le tissu pulmonaire. Les cellules sénescentes sont des cellules qui ont cessé de se diviser mais refusent de mourir. Elles persistent et sécrètent un cocktail de signaux inflammatoires qui endommagent les tissus voisins. Dans les poumons des patients atteints de BPCO, elles s'accumulent en grand nombre, et de solides données les associent au déclin progressif de la fonction pulmonaire qui caractérise la maladie.
Détourner le propre système de recyclage de la cellule
Cette nouvelle approche repose sur une famille de molécules appelées PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras). Ces molécules conçues en laboratoire redirigent la machinerie naturelle d'élimination des protéines de la cellule pour détruire des protéines cibles précises. Ici, les PROTACs sont conçus pour dégrader les protéines qui permettent aux cellules sénescentes de survivre. Privées de ces signaux de survie, ces cellules ne peuvent plus se maintenir et sont éliminées. Cette stratégie diffère des sénolytiques plus anciens comme le dasatinib et la quercétine, qui agissent de façon plus large et présentent un risque plus élevé d'effets indésirables.
L'avantage potentiel en termes de précision est concret : en définissant étroitement la cible moléculaire, il pourrait être possible d'éliminer les cellules sénescentes dans les poumons sans toucher les cellules saines ailleurs dans l'organisme. Sur des modèles en culture cellulaire et dans des expériences animales, cette approche a donné des résultats encourageants -- moins de cellules sénescentes, une inflammation réduite et de meilleurs marqueurs de santé du tissu pulmonaire. Transposer ce succès à des patients humains atteints de BPCO est néanmoins rarement simple.
La limite dure des dommages structurels
Même si les sénolytiques à base de PROTACs fonctionnent exactement comme espéré, un problème fondamental subsiste. Dans les formes avancées de BPCO, la destruction structurelle du tissu pulmonaire -- la perte des alvéoles, ces petits sacs responsables des échanges gazeux -- n'est peut-être pas réversible par la seule élimination des cellules sénescentes. Le tissu est déjà détruit. La thérapie sénolytique pourrait ralentir ou stopper le déclin, mais récupérer une capacité pulmonaire perdue nécessiterait probablement des approches régénératrices complémentaires, comme la thérapie par cellules souches ou l'ingénierie tissulaire.
Le scénario le plus réaliste est que les sénolytiques seraient surtout utiles tôt dans la maladie, avant que des destructions structurelles massives ne se soient produites. Cela soulève des questions difficiles sur le dépistage et le diagnostic. La BPCO est fréquemment détectée tard, quand les symptômes sont déjà bien présents et les lésions importantes. En intervention préventive chez les personnes à risque -- fumeurs, personnes génétiquement prédisposées -- les sénolytiques pourraient être plus efficaces qu'en traitement d'une maladie avancée. Cette question reste ouverte.