Un seul acide aminé modifié suffit à changer la quantité de protéine produite par une cellule
Une seule lettre changée dans le code d'une protéine peut tout bouleverser. Une nouvelle étude à grande échelle cartographie l'effet des substitutions d'acides aminés sur la quantité de protéine présente dans la cellule. Les résultats touchent directement au vieillissement et à la maladie.
Les protéines sont les ouvrières de la cellule. Elles accomplissent presque toutes les tâches : réparer les dommages à l'ADN, transmettre des signaux chimiques, maintenir la structure cellulaire. La qualité de leur travail dépend de leur forme. Cette forme est déterminée par la séquence des acides aminés, les briques élémentaires qui composent les protéines.
Parfois, un seul acide aminé diffère de la séquence habituelle. Ce changement, appelé substitution d'acide aminé, peut rendre une protéine plus stable ou plus fragile. Or la stabilité ne touche pas que la fonction : une protéine instable est dégradée plus vite et donc moins abondante dans la cellule. L'étude analyse cet effet sur un grand nombre de protéines à la fois, en s'appuyant sur des jeux de données standardisés portant sur les effets des variants.
Ce que cela nous apprend sur le vieillissement
À mesure que l'organisme vieillit, de petites variations s'accumulent dans le génome. Certaines entraînent des substitutions d'acides aminés dans des protéines essentielles à la réparation cellulaire, au métabolisme ou au système immunitaire. Si ces substitutions réduisent la quantité de la protéine concernée dans la cellule, les conséquences peuvent être subtiles mais s'accumuler sur des décennies.
Les travaux aident aussi à comprendre pourquoi certains variants génétiques sont pathogènes et d'autres non. Deux substitutions au même endroit d'une protéine peuvent avoir des effets très différents sur la stabilité, et donc sur la quantité de protéine fonctionnelle présente. Cette distinction est importante pour interpréter les profils de risque génétique dans les maladies liées à l'âge.
Des données massives, de nouveaux schémas
La force de ce travail tient à son échelle. En regroupant et en standardisant les données sur les effets des variants issues de plusieurs expériences, les chercheurs ont mis au jour des schémas invisibles dans les études plus restreintes. Ils montrent un lien entre la nature d'une substitution et son effet sur l'abondance de la protéine, un lien qui n'avait jamais été démontré à cette échelle.
Cette approche pourrait servir à prédire quels variants génétiques sont cliniquement pertinents. C'est précieux pour la médecine de précision, où les traitements sont adaptés au profil génétique du patient.