Corriger les signaux calciques prolonge la durée de vie des souris

Les ions calcium (Ca²⁺) fonctionnent comme des interrupteurs à l'intérieur des cellules. Une hausse ou une baisse de leur concentration dans le cytoplasme active ou inhibe des dizaines de voies de signalisation. Il était déjà établi que l'équilibre calcique se rompt dans les maladies liées à l'âge, de l'insuffisance cardiaque à la maladie d'Alzheimer. Ce qui manquait, c'était une chaîne moléculaire précise reliant ce dérèglement au vieillissement cellulaire lui-même.

Une équipe de chercheurs chinois, publiant dans Nature Communications, a entrepris de retracer cette chaîne. Ils ont étudié des souris progéroïdes, qui vieillissent rapidement en raison d'une mutation génétique, ainsi que des souris vieillissant naturellement. Dans les deux cas, les niveaux de calcium dans le cytoplasme étaient élevés. La source s'est révélée être un canal défectueux, IP3R, situé sur le réticulum endoplasmique (RE), l'organite chargé de la production et du stockage des protéines.

Du surplus de calcium au vieillissement cellulaire

L'excès de calcium a activé une protéine appelée S100A6, qui s'est alors liée à PARP1, une enzyme clé de la réparation de l'ADN, en la déstabilisant. Avec un PARP1 moins fonctionnel, les dommages à l'ADN se sont accumulés. De petits fragments d'ADN ont alors quitté le noyau et déclenché la voie de signalisation inflammatoire cGAS-STING, poussant les cellules vers un état d'inflammation chronique de bas grade, une caractéristique du vieillissement parfois désignée sous le terme d'inflammaging.

L'équipe a ensuite cherché à savoir si cette chaîne pouvait être inversée. Les chercheurs ont découvert que la miansérine, un antidépresseur approuvé, inhibait IP3R. Chez les souris progéroïdes, les marqueurs de santé se sont améliorés de façon visible. Chez les souris vieillissant naturellement, la durée de vie médiane et maximale a augmenté. Ces résultats restent pour l'heure limités au modèle murin, et rien ne permet encore de savoir si le même mécanisme opère avec une intensité comparable chez l'être humain.

Ce que cela apporte à la recherche sur la longévité

L'étude se distingue en cartographiant une voie moléculaire précise allant du déséquilibre calcique à la sénescence cellulaire, c'est-à-dire l'état dans lequel les cellules cessent de se diviser sans mourir. Elle pointe également vers un médicament déjà approuvé, ce qui pourrait raccourcir le chemin vers des investigations cliniques. Le fait que la capacité de réparation de l'ADN soit régulée par la signalisation calcique constitue un angle véritablement nouveau. L'écart entre la biologie de la souris et celle de l'être humain reste toutefois considérable, et le modèle progéroïde représente un processus de vieillissement accéléré et atypique : si la miansérine produit des effets comparables chez des humains vieillissant normalement, cela reste à démontrer.

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