De minuscules molécules d'ARN peuvent empêcher une protéine de former des agrégats, ce qui compte pour la SLA et la démence
Dans la SLA et une forme de démence frontotemporale, une protéine appelée TDP-43 s'agrège dans les cellules nerveuses et les tue. Des chercheurs ont identifié de courtes molécules d'ARN capables de prévenir cette agrégation. Ce mécanisme était jusqu'alors inconnu.
TDP-43 est bien connue en neurologie, mais pour de mauvaises raisons. Dans les neurones sains, elle circule librement entre le noyau cellulaire et le cytoplasme, contribue à réguler le traitement de l'information génétique et fonctionne normalement. Chez les patients atteints de SLA, la sclérose latérale amyotrophique, maladie progressive qui détruit les neurones moteurs, et dans un sous-type de démence frontotemporale, TDP-43 quitte le noyau et s'accumule en agrégats toxiques dans le corps cellulaire environnant. Ce processus est irréversible et fatal pour la cellule.
Une nouvelle étude publiée dans Science décrit un frein biologique inattendu à ce processus : de courtes molécules d'ARN qui agissent comme des chaperons moléculaires. Ce terme de biochimie désigne des molécules qui escortent et stabilisent d'autres molécules pour les empêcher de se comporter de façon anormale. Ces ARN courts se lient à TDP-43 et la maintiennent dans une configuration résistante à l'agrégation. Ce ne sont pas de nouvelles molécules ; elles font partie de la biologie cellulaire normale. Mais leur rôle précis dans la prévention de l'agrégation de TDP-43 n'avait jamais été reconnu.
Un mécanisme protecteur qui s'effondre lors de la maladie
Les chercheurs ont montré que lorsque la disponibilité de ces chaperons ARN diminue, ce qui se produit sous stress cellulaire et dans les tissus malades, TDP-43 s'agrège plus facilement. À l'inverse, en augmentant artificiellement la présence de ces molécules d'ARN dans des modèles cellulaires et dans un modèle animal de neurodégénérescence, l'agrégation a diminué et l'état des cellules s'est amélioré. Il s'agit d'un mécanisme protecteur qui semble défaillir à mesure que la maladie progresse.
Cette découverte présente donc un intérêt thérapeutique. La SLA dispose de très peu de traitements efficaces : les deux médicaments approuvés ne ralentissent que marginalement la progression. S'il est possible de renforcer artificiellement l'activité chaperonne de ces molécules d'ARN, par des thérapies à base d'ARN synthétique ou en stimulant leur production à l'intérieur des cellules, cela pourrait ouvrir une nouvelle piste thérapeutique pour une maladie qui reste largement incurable.
Du laboratoire au traitement : un écart bien réel
Le chemin vers une application clinique n'est pas simple. Ces travaux ont été réalisés sur des cultures cellulaires et un modèle animal, pas chez l'être humain. Les thérapies à base d'ARN sont en principe réalisables, les vaccins à ARNm ont démontré que l'ARN peut être introduit dans des cellules, mais acheminer un ARN thérapeutique spécifiquement jusqu'aux neurones moteurs de la moelle épinière et du tronc cérébral est un problème techniquement bien plus complexe que d'atteindre une cellule musculaire ou immunitaire.
L'agrégation de TDP-43 n'est par ailleurs qu'un des nombreux processus pathologiques impliqués dans la SLA. Cette étude seule ne permet pas de déterminer si prévenir l'agrégation suffit à stopper la neurodégénérescence ou si elle ne fait que la ralentir. Identifier un mécanisme protecteur naturel qui fait défaut dans la maladie constitue néanmoins une avancée significative pour comprendre ce qui se dérègle, et à quel endroit une intervention pourrait être envisagée.