Des chercheurs ont amélioré CRISPR uniquement par ordinateur, et ça fonctionne
Une équipe a conçu une version améliorée de l'outil d'édition génétique CRISPR, capable d'atteindre davantage de sites dans le génome, en passant uniquement par des simulations informatiques, sans une seule expérience en laboratoire au préalable. Le résultat est au rendez-vous.
CRISPR-Cas9 est l'outil moléculaire que les généticiens utilisent pour couper l'ADN à des endroits précis. Mais il souffre d'une contrainte : il ne peut couper qu'aux sites précédés d'une courte séquence de reconnaissance dans l'ADN, appelée motif PAM. Sans ce motif au bon endroit, CRISPR ne trouve pas sa cible. La conséquence pratique est notable : une part importante du génome humain reste aujourd'hui inaccessible à l'édition.
L'une des variantes les plus utilisées en organismes vivants est la Cas9 de Staphylococcus aureus, ou SaCas9. Elle est plus petite que la version la plus connue et s'intègre donc plus facilement dans les vecteurs viraux qui transportent le système jusqu'aux cellules, une propriété essentielle pour les applications thérapeutiques. Mais la SaCas9 impose des exigences strictes en matière de motif PAM, ce qui limite sévèrement le nombre de sites utilisables dans le génome.
Concevoir sans éprouvettes
Les chercheurs ont eu recours à une approche entièrement informatique, une plateforme qu'ils appellent UniDesign, pour prédire quelles mutations de la protéine permettraient d'assouplir l'exigence en motif PAM sans altérer le reste de ses fonctions. Cette démarche a produit une variante baptisée KRH. Testée ensuite en laboratoire, KRH s'est comportée comme prévu : une plus large gamme de séquences d'ADN est devenue accessible, tandis que la précision de l'édition est restée intacte.
La méthode elle-même est peut-être aussi importante que le résultat. Traditionnellement, les variantes de protéines sont mises au point par expérimentation itérative : on conçoit un mutant, on le teste, on l'ajuste, on le reteste. Ce processus est lent et coûteux. Qu'une conception entièrement informatique fonctionne dès le premier contact avec le laboratoire suggère que les modèles de structure et de fonction des protéines ont franchi un seuil significatif.
Ce que cela signifie pour la thérapie génique et la longévité
Pour la recherche sur la longévité, les implications se jouent à plusieurs niveaux. La thérapie génique, qui consiste à corriger des gènes défectueux ou à introduire de nouvelles instructions dans des cellules, promet depuis longtemps d'être transformatrice, mais se heurte sans cesse à des obstacles pratiques : quelles cellules peut-on atteindre, quelle est la taille de l'outil, avec quelle précision peut-on couper ? Une variante compacte de Cas9 aux exigences assouplies en motif PAM supprime l'un de ces obstacles.
Plus concrètement, les gènes associés au vieillissement ou aux maladies liées à l'âge deviennent plus accessibles à une édition de précision. La distance entre un outil de laboratoire amélioré et une thérapie humaine sûre et approuvée reste toutefois considérable. La direction est claire, mais le chemin reste long.