Des molécules « colle » atteignent des cibles cancéreuses jusque-là inaccessibles
La plupart des médicaments agissent en bloquant une seule protéine. Les colles moléculaires, elles, font tout autre chose : elles rapprochent deux protéines qui n'interagissent pas normalement, forçant l'une d'elles à être détruite par la cellule. De nouvelles recherches montrent que cette approche peut désormais atteindre bien plus de protéines qu'on ne le pensait.
Les colles moléculaires sont de petites molécules qui rapprochent deux protéines. Ce faisant, elles peuvent détourner la machinerie cellulaire d'élimination des protéines pour détruire une protéine nuisible. Une classe bien étudiée agit via la protéine CRBN, composante du système ubiquitine-protéasome, le mécanisme cellulaire qui étiquette et élimine les protéines indésirables. Les chercheurs, qui publient dans Science, ont montré que les colles moléculaires fondées sur CRBN peuvent recruter l'enzyme KAT2A sans passer par le signal de reconnaissance habituel.
Normalement, CRBN reconnaît une étiquette spécifique portée par les protéines destinées à être éliminées, appelée dégron. Cette nouvelle découverte montre que KAT2A peut être recruté sans une telle étiquette, un mécanisme que les chercheurs qualifient de recrutement indépendant du dégron. Cela élargit considérablement l'éventail des protéines que les médicaments fondés sur CRBN pourraient cibler.
Implications pour le développement de médicaments
De nombreuses protéines qui alimentent la croissance tumorale ne présentent aucun site de fixation exploitable par les médicaments classiques. Les colles moléculaires offrent une alternative : au lieu de bloquer une protéine, elles provoquent sa dégradation. La découverte du recrutement indépendant du dégron ouvre une nouvelle catégorie de protéines potentiellement ciblables, y compris celles jusqu'ici jugées indruggables, c'est-à-dire impossibles à atteindre pharmacologiquement.
KAT2A intervient dans la régulation de l'activité des gènes dans plusieurs types cellulaires, dont les cellules immunitaires. La pertinence de cette voie pour les maladies liées à l'âge reste spéculative, mais l'extension mécanistique est significative pour les orientations futures de la recherche en oncologie et en biologie du vieillissement.
État des recherches
Les résultats proviennent d'expériences cellulaires et biochimiques. Des travaux d'optimisation et des tests de sécurité seront nécessaires avant toute application clinique. L'étude est avant tout mécanistique : elle vise à mieux caractériser les capacités d'une classe de médicaments prometteuse.
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Exemples de recherches :
- molecular glue protein degradation
- CRBN ubiquitin ligase drug development
- targeted protein degradation cancer