Le gène de risque de la maladie d'Alzheimer perturbe l'isolation des nerfs chez la souris et dans des cellules humaines
APOE4 est le facteur de risque génétique le plus fréquent de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs savaient déjà qu'il perturbe le métabolisme des graisses dans le cerveau. Ils ont maintenant précisé comment : il compromet la formation de la gaine isolante qui entoure les connexions nerveuses.
Les cellules nerveuses communiquent par de longs prolongements appelés axones. Ces axones sont normalement enveloppés de myéline, une couche isolante riche en graisses qui permet aux signaux de se propager rapidement. Des cellules cérébrales spécialisées, les oligodendrocytes, produisent cette myéline. Chez les personnes et les souris porteuses du gène APOE4, des gouttelettes lipidiques s'accumulent à l'intérieur de ces cellules. Les chercheurs ont montré que cela se produit parce qu'une voie de signalisation appelée voie Wnt y est inhibée.
La signalisation lipidique au cœur du problème
La voie Wnt contrôle normalement la façon dont les oligodendrocytes traitent et utilisent les graisses pour produire la myéline. Chez les porteurs d'APOE4, cette signalisation est affaiblie. Les graisses s'accumulent à l'intérieur de la cellule au lieu de servir à construire la myéline. Il en résulte une isolation plus faible des connexions nerveuses, ce qui nuit à la communication entre les neurones.
Les chercheurs ont rétabli la voie Wnt dans les oligodendrocytes à l'aide d'un inhibiteur chimique d'une protéine appelée GSK3b. Cette intervention a réduit l'accumulation de gouttelettes lipidiques dans des cellules humaines en culture et amélioré la myélinisation chez la souris. Son efficacité comme traitement chez l'être humain n'a pas encore été étudiée.
Une dégradation cérébrale accélérée chez les porteurs d'APOE4
La myéline qui entoure les fibres nerveuses se dégrade naturellement avec l'âge, contribuant au déclin des fonctions cognitives. Si APOE4 accélère ce processus en inhibant la voie Wnt, cela pourrait expliquer en partie pourquoi les porteurs de ce gène présentent un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer. L'étude a combiné des cultures de cellules humaines et un modèle chez la souris.
Ces résultats ajoutent un nouveau mécanisme aux rôles déjà connus d'APOE4 dans l'inflammation et l'accumulation d'amyloïde.
Termes de recherche pour approfondir le sujet : APOE4 oligodendrocyte myelination, Wnt signalling brain aging, myelin loss Alzheimer's risk