Une protéine mitochondriale protège les cellules vieillissantes, mais peut se retourner contre elles
Une protéine logée au cœur des mitochondries assure l'intégrité du matériel génétique de ces organites producteurs d'énergie. Avec l'âge, son équilibre se rompt. Mais augmenter simplement son taux ne résout rien, et peut même aggraver les choses.
Les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt), distinct de celui du noyau cellulaire. Cet ADNmt est maintenu et compacté par une protéine appelée TFAM (facteur de transcription mitochondrial A). TFAM régule le nombre de copies d'ADNmt présentes dans la cellule, l'intensité avec laquelle il est lu, et l'efficacité avec laquelle il est protégé contre les dommages.
Les chercheurs, qui ont publié un article de synthèse dans Frontiers in Aging, soutiennent que TFAM peut se dérégler de plusieurs façons au cours du vieillissement. Un déficit en TFAM entraîne une réduction du nombre de copies d'ADNmt, un mauvais fonctionnement des mitochondries et une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène, des molécules nocives pour la cellule. À l'inverse, un excès de TFAM compacte l'ADNmt si fortement qu'il devient moins lisible, ce qui est tout aussi délétère.
Pourquoi augmenter simplement TFAM ne fonctionne pas
Des tentatives antérieures d'élévation du taux de TFAM par thérapie génique ont donné des résultats contradictoires. Dans certains modèles, la fonction mitochondriale s'est améliorée ; dans d'autres, elle n'a pas changé, ou s'est dégradée. Ce qui compte, avancent les auteurs, ce n'est pas la quantité absolue de TFAM, mais son rapport à la quantité d'ADNmt. Ce rapport varie selon le type de tissu, l'état métabolique et l'âge. TFAM est par ailleurs dégradé par une enzyme spécifique, LONP1. Lorsque ce mécanisme de dégradation défaille, TFAM s'accumule, ce qui génère à nouveau des problèmes.
TFAM est également associé à la sénescence cellulaire et à l'inflammation chronique : l'ADNmt endommagé libéré hors des mitochondries active le système immunitaire via une voie de signalisation connue sous le nom de cGAS-STING, un mécanisme désormais documenté dans de nombreux contextes liés au vieillissement.
L'objectif : rétablir l'équilibre, non maximiser les taux
La synthèse conclut que les thérapies futures devraient viser à restaurer l'homéostasie de TFAM, c'est-à-dire son équilibre optimal, plutôt qu'à augmenter TFAM en tant que tel. Cela suppose une compréhension plus précise de la régulation de ses taux selon les différents tissus. Il s'agit d'un article de synthèse ; aucune donnée clinique nouvelle n'y est présentée.
Pour approfondir le sujet : TFAM mitochondrial DNA maintenance aging, mtDNA homeostasis senescence, mitochondrial transcription factor cellular aging