L'ordre des mutations façonne l'agressivité des tumeurs dans des organoïdes intestinaux de souris

Le cancer colorectal est l'un des cancers les mieux documentés sur le plan génétique. Trois gènes y jouent un rôle central : Kras, Apc et Trp53. Des chercheurs ont utilisé des organoïdes intestinaux de souris – de mini-intestins cultivés en laboratoire – pour faire varier de façon systématique l'ordre dans lequel ces mutations étaient introduites.

L'ordre des mutations compte chez la souris

L'étude, publiée dans eLife, montre que toutes les combinaisons de mutations favorisaient la prolifération cellulaire, aussi bien en boîte de culture que chez des souris vivantes. Un résultat a cependant retenu l'attention. Les organoïdes dans lesquels la perte de Trp53 précédait l'inactivation de Apc formaient moins facilement des tumeurs chez des souris dotées d'un système immunitaire fonctionnel. Chez des souris sans système immunitaire opérationnel, cette différence disparaissait.

Cela suggère que l'ordre des mutations influe sur la façon dont le système immunitaire reconnaît la tumeur. Les organoïdes ayant perdu Trp53 en premier semblaient présenter des propriétés immunologiques particulières, les rendant moins aptes à échapper à la détection immunitaire.

Ce que cela signifie pour la recherche sur le cancer

Ces résultats éclairent le développement du cancer colorectal à ses stades précoces. Chez les patients, reconstituer l'ordre précis des mutations est difficile : le cancer est généralement détecté à un stade avancé. Les modèles contrôlés d'organoïdes de souris offrent un moyen d'étudier ces transitions initiales.

Les chercheurs soulignent que leurs résultats pourraient avoir une pertinence clinique. L'ensemble du travail a été réalisé sur des organoïdes de souris ; la question de savoir si les mêmes principes s'appliquent au cancer colorectal humain n'a pas été examinée dans cette étude.

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