Un médicament contre Parkinson remodèle l'architecture cellulaire de façon inattendue

Dans les formes familiales et certaines formes sporadiques de la maladie de Parkinson, une protéine appelée LRRK2 joue un rôle central. LRRK2 est une kinase, c'est-à-dire une enzyme qui active d'autres protéines en leur attachant un groupement phosphate. Dans certaines formes héréditaires de Parkinson, LRRK2 est hyperactive, ce qui perturbe la logistique cellulaire et l'élimination des déchets endommagés. Des inhibiteurs de LRRK2 sont donc en développement depuis des années comme thérapie potentielle.

Des chercheurs ont utilisé la cryo-tomographie électronique -- une technique d'imagerie tridimensionnelle à très haute résolution appliquée à des cellules congelées -- pour observer ce qui se passe à l'intérieur de cellules vivantes lorsque LRRK2 est inhibée. Ils ont testé deux catégories d'inhibiteurs : de type I et de type II. L'étude, publiée dans eLife, montre que les inhibiteurs de type I provoquent l'empilement de LRRK2 autour des microtubules, les tubes de transport internes de la cellule. Cet empilement entraîne le regroupement de ces tubes en faisceaux, perturbant potentiellement le transport cellulaire. Les inhibiteurs de type II produisent bien moins cet effet.

La structure fait la différence

Les microtubules sont indispensables au transport des protéines, des organites et des signaux au sein des neurones. Lorsque LRRK2 s'assemble en longs filaments autour d'eux, la logistique cellulaire peut être compromise -- précisément le type d'atteinte déjà observé dans la maladie de Parkinson. Si ce phénomène se produit de la même manière chez l'être humain n'a pas encore été étudié. Les résultats suggèrent néanmoins que le choix du type d'inhibiteur a des conséquences qui dépassent la seule activité kinase.

Les chercheurs ont également réussi à construire un modèle 3D complet de la protéine LRRK2 dans sa conformation fermée, au sein de son environnement cellulaire. Cette avancée est précieuse pour mettre au point des inhibiteurs plus précisément ciblés.

Des résultats préliminaires, mais pertinents

Ces travaux ont été conduits sur des lignées cellulaires, et non chez des patients. Ce que font les inhibiteurs de type I dans un système nerveux humain sur le long terme reste inconnu. Les chercheurs plaident pour une attention accrue à cette distinction dans le développement clinique des inhibiteurs de LRRK2. Du point de vue du vieillissement, l'enjeu est réel : l'activité de LRRK2 est également liée au vieillissement neuronal, indépendamment de tout diagnostic de Parkinson.

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