Une enzyme modifiée permet d'inverser les dommages protéiques liés au vieillissement

Le tissu conjonctif qui entoure les cellules contient des protéines capables de demeurer dans l'organisme pendant des années, voire des décennies. Le collagène en est l'exemple le plus connu. Au fil du temps, des sucres se fixent spontanément sur ces protéines selon un processus appelé glycation. Certaines de ces liaisons deviennent chimiquement stables : on les appelle produits de glycation avancée, ou AGEs (de l'anglais advanced glycation end products). Les AGEs peuvent rigidifier les tissus, modifier la structure des protéines et activer des récepteurs qui déclenchent l'inflammation.

À la recherche d'un outil moléculaire

L'organisme ne dispose d'aucun mécanisme naturel pour éliminer les AGEs, ce qui en fait l'un des problèmes les plus difficiles à résoudre en géroscience, la science du vieillissement biologique. Les chercheurs, affiliés à Calico et à Revel Pharmaceuticals, ont cherché une enzyme capable d'éliminer un AGE spécifique appelé carboxymethyl-lysine (CML), qui se forme sur l'acide aminé lysine.

Ils ont découvert que des glycine oxydases d'origine bactérienne pouvaient agir chimiquement sur le CML. Cependant, aucune d'entre elles ne parvenait initialement à traiter le CML lorsqu'il était intégré dans une chaîne protéique. Un élément structural de l'enzyme en bloquait physiquement l'accès. L'équipe a alors passé en revue des bases de données regroupant plus de 44 000 enzymes candidates, à la recherche de variants dépourvus de cet obstacle, et en a trouvé un présentant une activité faible mais détectable sur le CML lié à des peptides.

Améliorée par ingénierie dirigée

Grâce à des modifications structurales ciblées de cette enzyme, les chercheurs ont sensiblement amélioré ses performances. L'enzyme modifiée peut retirer le CML de chaînes protéiques et le reconvertir en lysine normale, en produisant deux sous-produits. Ces résultats ont été obtenus en laboratoire sur des peptides modèles, et non dans des cellules ou des tissus vivants. La question de savoir si ce mécanisme fonctionnerait dans un organisme vivant reste ouverte.

La découverte n'en est pas moins scientifiquement remarquable. L'étude, publiée dans Nature Communications, apporte ce qui constitue peut-être la première démonstration qu'une élimination enzymatique des AGEs est possible en principe. Du point de vue de la longévité, l'enjeu est potentiellement important : si les AGEs contribuent à la rigidification des tissus et à l'inflammation chronique, les éliminer pourrait agir simultanément sur plusieurs processus du vieillissement. Ce lien plus large n'a toutefois pas été examiné dans cette étude.

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